Listopad je mjesec u kojem široku javnost podsjećamo na bolesti jetre kao i na samu važnost njenog zdravlja te prevenciju i ranu detekciju različitih bolesti (engl. Liver Awareness Month).

Primarni organizator ove akcije u početku je bila Američka fondacija za jetru (engl. American Liver Foundation, ALF), a s vremenom su je prihvatile i ostale države širom svijeta.

Zašto je zdravlje jetre važno? Jetra igra presudnu ulogu u detoksikaciji organizma, produkciji esencijalnih enzima kao i pohranjivanju različitih nutrijenata.

Bolesti jetre obuhvaćaju širok raspon oboljenja koja utječu na njenu funkciju te vode u ozbiljne poremećaje zdravstvenog stanja, posebno ukoliko se ne liječe.

Iako su bolesti jetre brojne, među najvažnije spadaju hepatitisi (A, B i C), nealkoholna masna bolest jetre (engl. nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD), bolesti vezane uz prekomjerno konzumiranje alkohola, ciroza, tumori i genetski uvjetovane bolesti jetre. Faktori rizika oboljenja jetre su prekomjerno konzumiranje alkohola, virusne infekcije, debljina i metabolički sindrom, autoimunosne bolesti, lijekovi, toksini i genetski čimbenici.

Nastavno na prethodno, jedna od brojnih genetskih bolesti jetre je i metabolička bolest nedostatka lizosomske kisele lipaze (engl. Lysosomal Acid Lipase Deficiency, LAL-D).

LAL-D je rijetka autosomno recesivna bolest uzrokovana mutacijama unutar gena LIPA koje rezultiraju gotovo potpunim ili potpunim gubitkom aktivnosti LAL enzima. Nedostaci funkcionalnog LAL enzima dovode do izostanka ili smanjenja razgradnje kolesterolskih estera i triglicerida. Kao rezultat, dolazi do nakupljanja kolesterolskih estera i triglicerida u jetri, slezeni i drugim organima, što može dovesti do disfunkcije zahvaćenih organa, odnosno hepatomegalije, splenomegalije, mikrovezikularne steatoze, ciroze, dislipidemije, ubrzane ateroskleroze i gastrointestinalne disfunkcije.

Prevalencija LAL-D kod novorođenčadi (ranije poznata kao Wolmanova bolest) procijenjena je na 2,9 na milijun rođenih. Postoje razlike između dojenčadi s brzo progresivnom bolešću, koja je smrtonosna ako se ne liječi, i djece/odrasle populacije kod kojih dolazi do oštećenja jetre i/ili dislipidemije.

U djece i odraslih, dob početka kliničkih manifestacija LAL-D varira. Medijan dobi na početku bolesti je 5 godina s rasponom od <1 do 68 godina. Početak i/ili dijagnoza bolesti događaju se tijekom adolescencije ili odrasle dobi u samo 11% pacijenata.

LAL-D se često očituje u jetri, ali može utjecati na više organskih sustava uključujući kardiovaskularni i gastrointestinalni sustav.

LAL-D koji se javlja u dojenčadi brzo napreduje, a karakteriziraju ga povraćanje, proljev, zastoj u rastu, hepatomegalija i bolest jetre te povećanje nadbubrežne žlijezde sa ili bez kalcifikacije. Uzrok smrti dojenčadi najčešće je pothranjenost, bolest jetre ili insuficijencija nadbubrežne žlijezde.

Klinička slika LAL-D u djece i odraslih varijabilnija je nego u dojenčadi. Bolesnici s teškim oblicima LAL-D često imaju bolove u trbuhu, proljev, povraćanje, zastoj u razvoju, promijenjen motilitet crijeva, kolitis, hepatomegaliju i splenomegaliju, kao i abnormalne rezultate testova jetrene funkcije, dislipidemiju (povišene razine LDL kolesterola i triglicerida, niske razine HDL kolesterola) i ubrzanu aterosklerozu. U bolesnika s manje teškim oblicima bolesti hepatomegalija, disfunkcija jetre i dislipidemija često su 3 glavne karakteristike u prezentaciji.

LAL-D se često pogrešno dijagnosticira zbog svoje rijetkosti, nedostatka svijesti o bolesti i preklapanja simptoma s drugim stanjima. U Međunarodnom registru LAL-D, ukupni medijan vremena od pojave simptoma do dijagnostičkog testiranja bio je 3,3 godine. U dojenčadi se LAL- D može pogrešno dijagnosticirati kao Gaucherova bolest, Niemann-Pickova bolest, hemofagocitna limfohistiocitoza ili leukemija. U djece i odraslih simptomi se preklapaju sa simptomima drugih bolesti jetre (NAFLD) i drugih hiperkolesterolemičnih poremećaja (obiteljska hiperkolesterolemija, obiteljska miješana hiperlipidemija, poligenska hiperkolesterolemija, metabolički sindrom).

Metoda osušene kapi krvi brza je i pouzdana metoda za dijagnosticiranje LAL-D. Ova metoda jasno identificira pacijente s niskom aktivnosti ili izostankom aktivnosti LAL-a, preporučena je kao dijagnostička metoda izbora i omogućuje probir velike rizične populacije. LAL aktivnost manja od 5% normalne (kontrolne) aktivnosti enzima ukazuje na LAL-D. Nedostatna aktivnost LAL-a također se može mjeriti u leukocitima i fibroblastima iz krvi.

Rana dijagnoza LAL-D je ključna jer je, na temelju pretpostavke da dovodi do ranijeg liječenja, povezana s boljim ishodima. S obzirom na važnost rane dijagnoze i liječenja, predloženo je da se razmotri probir novorođenčadi na LAL-D.

Čak i s učinkovitim liječenjem kao što je specifična enzimska nadomjesna terapija, postizanje normalnog rasta u dojenčadi s LAL-D može zahtijevati smanjenje unosa masti u prehrani, modificiranu potpunu parenteralnu prehranu temeljenu na aminokiselinama uz restrikciju masti, modificiranu enteralnu ishranu te enteralnu ili parenteralnu nadoknadu željeza.

REFERENCE:

  1. Balwani M, Balistreri W, D’Antiga L, et al. Lysosomal acid lipase deficiency manifestations in children and adults: Baseline data from an international registry. Liver Int. 2023;43:1537-1547.
  2. Bernstein DL, Hulkova H, Bialer MG, et al. Cholesteryl ester storage disease: review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease. J Hepatol. 2013;58:1230-1243.
  3. Bernstein DL, Lobritto S, Iuga A, et al. Lysosomal acid lipase deficiency allograft recurrence and liver failure- clinical outcomes of 18 liver transplantation patients. Mol Genet Metab. 2018;124:11-19.
  4. Burton BK, Deegan PB, Enns GM, et al. Clinical features of lysosomal acid lipase deficiency – a longitudinal assessment of 48 children and adults. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015b;61:619-625.
  5. Del Angel G, Hutchinson AT, Jain NK, et al. Large-scale functional LIPA variant characterization to improve birth prevalence estimates of lysosomal acid lipase deficiency. Hum Mutat. 2019;40:2007-2020.
  6. Grabowski GA, Charnas L, Du H. Lysosomal acid lipase deficiencies: the Wolman disease/cholesteryl ester storage disease spectrum. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein
  7. Hoffman EP, Barr ML, Giovanni MA, et al. Lysosomal acid lipase deficiency. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., eds. GeneReviews®. Seattle, WA: University of Washington; 2015.
  8. Hong X, Chen Y, Barr M, et al. Stratification of patients with lysosomal acid lipase deficiency by enzyme activity in dried blood spots. Mol Genet Metab Rep. 2022;33:100935. Published 2022 Nov 10. doi:10.1016/j.ymgmr.2022.100935
  9. Lukacs Z, Barr M, Hamilton J. Best practice in the measurement and interpretation of lysosomal acid lipase in dried blood spots using the inhibitor Lalistat 2. Clin Chim Acta. 2017;471:201-205. doi:10.1016/j.cca.2017.05.027
  10. Maciejko JJ. Managing cardiovascular risk in lysosomal acid lipase deficiency. Am J Cardiovasc Drugs. 2017;17:217-231. doi:10.1007/s40256-017-0216-5
  11. Reynolds T. Cholesteryl ester storage disease: a rare and possibly treatable cause of premature vascular disease and cirrhosis. J Clin Pathol. 2013;66:918-923. doi:10.1136/jclinpath-2012-201302