Nedostatak dekarboksilaza L – aromatskih aminokiselina- AADC

Što je nedostatak enzima AADC?

Nedostatak enzima AADC rijedak je genetski poremećaj koji utječe na mozak, uzrokuje slab tonus mišića i utječe na razvoj djeteta

Geni, koji se sastoje od DNK, nose informacije koje određuju osobine i karakteristike koje su pojedincima prenijeli njihovi roditelji. Ti geni utječu na izgled osobe, uključujući boju kože, kose i očiju.

Geni također pružaju upute za stvaranje proteina koji obavljaju mnoge važne funkcije u stanicama. Ponekad u genu može doći do promjene koja se naziva genetska mutacija. Ona ponekad može biti štetna i uzrokovati genetske zdravstvene probleme ili poremećaje, poput nedostatka enzima AADC.

Nedostatak enzima AADC poremećaj je koji ometa način na koji stanice u živčanom sustavu međusobno razgovaraju putem tvari koje se zovu neurotransmiteri. Neurotransmiteri su prirodne kemikalije koje rade na slanju poruka između stanica u živčanom sustavu.

Kod nedostatka enzima AADC, genetska mutacija (promjena unutar gena) u genu dopa dekarboksilaza (DDC) uzrokuje smanjenje aktivnosti enzima AADC. Enzim AADC potreban je za stvaranje neurotransmitera, pa manja aktivnost enzima znači nižu razinu neurotransmitera.

Simptomi i dijagnostika

Iako se simptomi često vide kada je dijete još uvijek novorođenče, dobivanje točne dijagnoze može potrajati. Mnoge obitelji godinama traže dijagnozu ili žive s pogrešnom dijagnozom zbog brojnih čimbenika:

Budući da je nedostatak enzima AADC rijedak, nije ga lako dijagnosticirati i mnogi zdravstveni radnici možda nikada neće susresti pacijenta s ovim poremećajem


Mnogi simptomi nedostatka enzima AADC slični su drugim poremećajima, uključujući cerebralnu paralizu i epilepsiju.

Stanja sa simptomima sličnim nedostatku enzima AADC mogu uključivati:

  • Epilepsiju
  •  Cerebralnu paralizu
  • Mitohondrijsku bolest
  • Neuromuskularne poremećaje
  • Maloljetnički parkinsonizam
  • Poremećaje ponašanja/autizam

Znakovi i simptomi nedostatka enzima AADC koji se ne javljaju kod cerebralne paralize:

  • Nehotični pokreti očiju nazvani okulogijskim krizama
  •  Epizode kada se oči iznenada zakolutaju prema gore i mogu trajati od nekoliko sekundi do nekoliko sati, a mogu se dogoditi nekoliko puta dnevno ili nekoliko puta tjedno. Kad se to dogodi, može se činiti da dijete ima napadaj
  • Normalne snimke mozga
  • Više simptoma povezanih s tjelesnim funkcijama, poput pretjeranog znojenja, opuštenih kapaka i začepljenog ili curenja nosa

Simptomi se mogu pogoršati ili postaju uočljiviji kasnije u danu i poboljšati sa spavanjem.

Znakovi i simptomi koji su slični kod cerebralne paralize i nedostatka enzima AADC mogu uključivati:

Nizak tonus mišića koji se ponekad zove hipotonija

Kašnjenja u razvoju, poput sposobnosti da dijete:

  •  podigne i kontrolira svoju glavu
  • brblja ili izgovara riječi
  •  puže, sjedi ili stoji bez potpore
  • hoda
  • Povećana zategnutost mišićnog tonusa i smanjena sposobnost mišića da se rasteže
  • Problemi s pokretima, uključujući nehotične kontrakcije mišića, što se ponekad naziva distonija
  • Svaka je osoba drugačija, pa se simptomi mogu razlikovati od osobe do osobe

Testiranje djeteta

Kada radi na dijagnozi, liječnik vašeg djeteta može provesti niz testova kako bi potražio probleme u mozgu, kao što su:

MRI: test koji koristi magnetsko polje i radio valove za stvaranje detaljnih slika tjelesnih organa i struktura

CT: snimanje koje koristi niz rendgenskih slika snimljenih iz različitih kutova oko tijela i koristi računalnu obradu za stvaranje slika organa, kostiju i drugih tkiva, što liječniku omogućuje da vidi unutar tijela

EEG: test koji proučava abnormalnosti u aktivnosti mozga pričvršćivanjem malih metalnih senzora na vlasište kako bi se otkrila sitna električna aktivnost iz mozga

Ako ovi testovi ne upućuju na određenu dijagnozu, liječnik može napraviti dodatne pretrage.

Temeljni testovi za dijagnozu nedostatka enzima AADC:

Testiranje krvi na 3-OMD: ovaj jednostavan test krvi mjeri razinu spoja nazvanog 3-OMD. Visoke razine spoja 3-OMD mogu biti znak nedostatka enzima AADC

Genetsko testiranje: liječnik vašeg djeteta može preporučiti genetsko testiranje radi traženja mutacija gena DDC

Testiranje krvi na aktivnost enzima AADC: ovim se testom mjeri aktivnost enzima AADC, koja je smanjena kod pacijenata s nedostatkom enzima AADC

Panel metabolita neurotransmitera u CSF-u: neurotransmiteri omogućuju stanicama živčanog sustava da međusobno razgovaraju. Ovaj test mjeri razinu nekih neurotransmitera. Test se provodi prikupljanjem dijela tekućine u kralježnici, što je poznato pod nazivom lumbalna punkcija.

U nastavku donosimo priče obitelji i oboljelih od AADC:

Alaina priča:

Alaina je uvijek bila neobično dijete. Imala sam hitni carski rez i tih prvih nekoliko minuta njezina života bilo je zastrašujuće, ali njezini početni pregledi kod liječnika bili su prilično normalni. Tijekom prve godine svojeg života Alaina bi na kraju dana postala jako nervozna i činilo se da je ništa ne može smiriti.

Počeli smo primjećivati da ne postiže uobičajene razvojne prekretnice. Jedva je mogla držati glavu podignutom, a nije samostalno sjedila ili pokušavala puzati. I često bi se oznojila, čak i ako je vani bilo lijepo ili je u kući bio uključen klima uređaj. Zbog porođaja, njezin je pedijatar mislio da bi mogla imati cerebralnu paralizu, ali rezultati testova koje je naručio bili su normalni.

Odlučio je da je naš sljedeći korak posjet dječjem neurologu. Zaista smo se nadali da ćemo dobiti neke odgovore. Liječnik je Alainu temeljito pregledao i rekao da je moguće da se nešto događa s njezinim mozgom, ali nije mislio da se radi o cerebralnoj paralizi. Na temelju njezinog niskog tonusa mišića, nedostatka motoričkih razvojnih prekretnica i problema s regulacijom temperature, sumnjao je na poremećaj neurotransmitera. Pitao nas je želimo li napraviti neke jednostavne testove probira kako bismo pokušali smanjiti broj mogućih uzroka.

Sve što smo trebali su bili uzorci Alaine krvi i urina. U ovom je trenutku već toliko puta bila kod liječnika da se to više nije činilo kao velika stvar. Kada su stigli rezultati testova, neurolog je rekao da su neki od rezultata njezinih neurotransmitera abnormalni. Imao je nekoliko ideja o tome o čemu bi se moglo raditi, ali za to bi bili potrebni invazivniji testovi. Rekli smo mu da stvarno želimo znati i pristali smo na daljnje testiranje Alaine.

Avina priča:

Naš nas je liječnik uputio na dječju neurologinju. Ona je napravila temeljiti pregled i primijetila iste simptome o kojima smo mi izvijestili. Ava je djelovala vrlo slabo, ali radila je te neobične pokrete i počela je raditi neobične pokrete očima. Neurologinja je rekla da bi to moglo biti nešto što se naziva okulogijskim krizama, a ne napadaji.

Rekla je da su testovi na epilepsiju i snimke mozga u pogledu cerebralne paralize normalne, pa smo morali razmisliti što se još može događati.

Pitala nas je imamo li obiteljskoj povijesti kašnjenja u razvoju ili slabosti mišića. Nismo se mogli nikoga sjetiti, a ni naši roditelji nisu znali za nikoga. Neurologinja nam je rekla da želi napraviti još nekoliko testova. Bila je stvarno strpljiva objašnjavajući kakve će testove trebati obaviti.

Avu smo morali odvesti u bolnicu na lumbalnu punkciju. Liječnik je rekao da treba vidjeti jesu li njezini neurotransmiteri normalni ili ne. Postupak je bio stvarno zastrašujuć i bolan za Avu. Morali su joj zabiti dugu iglu u kralježnicu kako bi izvadili malo tekućine. Bilo mi je jako teško držati je mirnom i čuti kako vrišti kroz cijeli postupak, ali liječnici i medicinske sestre bili su sjajni i pomogli su nam da dobijemo uzorak koji nam je potreban. Također su uzeli još krvi kako bi provjerili enzim i pogledali njezin DNK. Kada smo dobili rezultate, otkrili smo da naša kćer boluje od bolesti koja se naziva nedostatkom enzima AADC. Rezultati lumbalne punkcije pokazali su da su neke razine neurotransmitera naše kćeri bile abnormalne. Analiza krvi pokazala je da njezin enzim AADC ne djeluje, a rezultati testova na njezinom DNK pokazali su mutaciju gena koji igra ulogu u proizvodnji neurotransmitera koji se zovu dopamin i serotonin. Liječnik je objasnio da je upravo to dovelo do simptoma koje smo cijelo vrijeme vidjeli.

Oscarova priča: iz perspektive pružatelja skrbi

Od početka smo znali da s našim sinom Oscarom nešto nije u redu. Rođen je u terminu i u početku se sve činilo normalno. Isprva je bio nervozan i imao je problema s hranjenjem, ali mi smo to pripisali normalnim problemima s novorođenčadi, jer smo ih doživjeli i sa svojim sinom Samom. No činilo se da je Oscaru trebala vječnost da postigne bilo koju od svojih razvojnih prekretnica. Glavu nije držao podignutom dok nije navršio otprilike 6 mjeseci, i nije sjedio dok nije navršio godinu dana. Čak smo mu i tada morali pomagati da ostane uspravan. Posjetili smo nekoliko pedijatara koji su nas ignorirali, ali napokon smo pronašli jednog koji nas je poslušao.

Liječnik je Oscara temeljito pregledao i primijetio propuštene razvojne prekretnice, zajedno s puno mišićne slabosti, što bi moglo objasniti zašto Oscar nije mogao samostalno sjediti. Liječnik je rekao da je Oscar možda ima cerebralnu paralizu i proveo neke testove, uključujući neke snimke mozga. Rezultati su se vratili s nekim abnormalnostima, pa je liječnik preporučio fizikalnu terapiju. Nakon godinu dana fizikalne i radne terapije počeli smo viđati blaga poboljšanja Oscarove snage mišića, a kad je navršio dvije godine, čak je i mogao napraviti nekoliko koraka uz određenu pomoć. Ali i dalje je imao dosta mišićne slabosti i počeo je imati vrtoglavice kada bi samo pogledao u strop. Činilo se da mu ne smetaju, ali bili su zastrašujući, posebno za njegovog brata Sama.

U ovom trenutku Oscar je imao 3 godine i vrtoglavice su postajale sve češće. Nije više napredovao s terapeutima, pa smo posjetili dječjeg neurologa. Liječnik je obavio još jedan pregled i postavio nam puno pitanja o tome imamo li članove obitelji sa sličnim iskustvima ili jesam li imala tešku trudnoću ili porod. Rekli smo mu da je sve bilo u redu. Liječnik je pregledao snimke mozga i rekao da nije siguran da je cerebralna paraliza prava dijagnoza. Vidio je jednu Oscarovu vrtoglavicu dok smo bili u ordinaciji i rekao da Oscar možda ima problema sa svojim neurotransmiterima. Liječnik je predložio uzimanje uzoraka krvi i urina kako bi se proveli neki testovi probira. Želio je suziti moguće dijagnoze.

Testovi su pokazali neke povišene razine za koje je liječnik rekao da ukazuju na bolest neurotransmitera. Da bi potvrdio dijagnozu, rekao je da ćemo morati napraviti još invazivnih testova. Oscar je dobio upalu pluća zbog koje je završio u bolnici, pa smo morali pričekati dok ne ozdravi kako bismo napravili pretrage. Liječnik je uzeo još krvi za enzimski test i genetski test, a mi smo dali dopuštenje za lumbalnu punkciju. To su bili najgori trenuci u mom životu, morala sam držati dijete koje je vrištalo dok su mu zabadali iglu u leđa.

Rezultati su došli nakon nekoliko tjedana. Ispostavilo se da Oscar ima bolest koja se naziva nedostatkom enzima AADC. Rezultati lumbalne punkcije pokazali su da Oscarovi metaboliti neurotransmitera ukazuju da ima ovu bolest. Potvrdio je to test krvi koji je pokazao da njegov enzim AADC ne djeluje. Genetski test pokazao je mutaciju Oscarovih gena koju liječnik prije nije vidio. No rekao je da su te informacije zajedno s enzimskim testom i rezultatima lumbalne punkcije potvrdile dijagnozu. Napokon smo imali naziv za Oscarovo stanje.

Reference:

1.Hyland K, Reott M. Prevalencija nedostatka aromatske L-aminokiselinske dekarboksilaze u rizičnim populacijama. Poster predstavljen na 21. godišnjem sastanku Američkog društva za genetsku i staničnu terapiju (ASGCT); 16.-19. svibnja 2018.; Chicago, IL.

2.Atwal PS, i sur. Mol Genet Metab. 2015.;115:91-94.

3.Himmelreich N, i sur. Mol Genet Metab. 2019.;127(1):12-22.

4.Stedmanov internetski medicinski rječnik. http://stedmansonline.com. Pristupljeno 13. travnja 2020.

5.Taberov internetski medicinski rječnik. https://www.tabers.com/tabersonline/. Pristupljeno 13. travnja 2020.

6.Wassenberg T, i sur. Orphanet J Rare Dis. 2017.;12(1):12.

7.Kurian MA, Dale RC. Continuum (Minneap Minn). 2016.;22(4):1159-1185.

8.Slow EJ, Lang AE. Mov Disord. 2017.;32(2):193-202.

9.Panel Inheritest 500 PLUS. Internetska stranica tvrtke LabCorp. https://www.labcorp.com/tests/630049/inheritest-500-plus-panel. Pristupljeno 16. travnja 2020.

10.Centogene CentoCard. Internetska stranica tvrtke Centogene. https://www.centogene.com/diagnostics/centocardr.html. Pristupljeno 8. svibnja 2020.

11.PTC Pinpoint. Internetska stranica tvrtke Invitae. https://www.invitae.com/en/PTC-Pinpoint/. Pristupljeno 13. svibnja 2020.

12.Chang YT, i sur. Ann Neurol. ;55:435-438.

13.Den Dunnen JT. U White SJ, Cantsileris (ured.). Genotipizacija: metode i protokoli. Metode u molekularnoj biologiji. Svezak 1492. doi:10.1007/978-1-4939-6442-0_17.

14.Warr A, i sur. Genetika genoma gena. 2015.;5:1543-1560.

15.Richards S, i sur. Genet Med. 2015.;17(5):405-424.

16.Monteleone B, Hyland K. BMC Neurologija. 2020.;20:12.

17.Hyland K, Reott M. Ped Neurol. 2020.;106:38-42.

18.JAKEdb: Međunarodna baza podataka pacijenata s nedostatkom enzima AADC. http://www.biopku.org/home/jake.asp.

19.NeuroSURE metaboliti: metaboliti neurotransmitera (5-HIAA, HVA, 3-OMD; CSF). https://www.labcorp.com/tests/620011/neurosure-metabolites-neurotransmitter-metabolites-5-hiaa-hva-30md-csf. Pristupljeno 16. travnja 2020.

20.Hyland K, Clayton PT. Clin Chem. 1992.;38(12):2405-2410

Za dodatne informacije spojite se na poveznicu: 

Is it AADC deficiency?

Hrvatski savez za rijetke bolesti je korisnik institucionalne podrške Nacionalne zaklade za razvoj civilnog društva za stabilizaciju i/ili razvoj udruge.
Sadržaj web stranice isključiva je odgovornost Hrvatskog saveza za rijetke bolesti.
Izradu web stranice je sufinancirala Europska unija iz Europskog socijalnog fonda
Europska unija

Zajedno do fondova EU

Naš tim

Copyright 2020 Hrvatski savez za rijetke bolesti.
Development by Fugaj Creative.