Definicija bolesti
Rijetka genska sustavna bolest koja je karakterizirana početkom u odrasloj dobi, progresivnom senzorimotornom i autonomnom neuropatijom te infiltrativnom kardiomiopatijom. Neuropatsko zahvaćanje obično počinje gubitkom osjeta u ekstremitetima i napreduje s motornom neuropatijom. Kardiomiopatija se očituje abnormalnostima u ritmu srca i zatajivanjem srca. Bolest se također često manifestira nizom dodatnih kliničkih znakova i simptoma zbog povezanih zahvaćanja oka, bubrega, središnjeg živčanog sustava i probavnog sustava.

Epidemiologija

Procjenjuje se da nasljedna ATTR amiloidoza (hATTR) pogađa više od 10.000 osoba na globalnoj razini.

Klinički opis

Bolest obično započinje u odrasloj dobi, a dob i simptomi uvelike ovise o genotipu. Početni znakovi obično uključuju bol, gubitak osjeta za temperaturu, utrnulost ili trnce u donjim ekstremitetima. Motorna neuropatija postupno napreduje, uzrokujući nestabilnost pri hodu, nemogućnost hodanja bez pomoći, a na kraju potrebu za invalidskim kolicima. Autonomni simptomi, uključujući poremećaje rada crijeva, osjećaj sitosti nakon male količine hrane, ortostatsku hipotenziju i erektilnu disfunkciju, mogu se pojaviti u ranim stadijima bolesti, osobito kod bolesnika s fenotipom ranog početka. Poremećaj srca s kliničkim znakovima infiltrativne kardiomiopatije koja dovodi do zatajenja srca, razvija se kod većine pacijenata. Stoga se većina pacijenata klasificira kao mješoviti fenotip (neuropatski i kardiološki). U kontekstu propisivanja lijekova, oštećenja uzrokovana polineuropatijom ocjenjuju se stadijima obiteljske amiloidotične polineuropatije (FAP) u sljedeća tri stadija:  stadij 1. je definiran kao mogućnost samostalog hodanja; stadij 2. potrebom za pomoći kod hodanja, a stadij 3. pacijent treba invalidska kolica ili  ne može ustati iz kreveta.

Etiologija

Trenutno je više od 140 mutacija u TTR genu povezano s hATTR. Mutacije uzrokuju nestabilnost TTR tetramera, proteolitičko preoblikovanje i disocijaciju u monomere, što dovodi do nepravilnog savijanja, agregacije i taloženja kao amiloida u tkivima i organima.

Dijagnostičke metode

Genetsko testiranje koje otkriva heterozigotnu patogenu varijantu TTR i biopsija tkiva (po mogućnosti neinvazivna, poput biopsije malih žlijezda slinovnica, potkožnog masnog tkiva ili rektalne sluznice) potrebni su za potpunu dijagnozu. Nakon bojenja uzoraka tkiva Congo crvenom amiloidne naslage prikazuju karakterističnu zelenu boju kada se promatraju pod polariziranim svjetlom. U odsutnosti monoklonske gamopatije u serumu i/ili urinu, scintigrafija s koštanim markerima s Peruginijevim rezultatom ≥2 predstavlja neizravan dokaz TTR amiloidnih taloga. Amiloidne naslage moraju se tipizirati imunohistokemijom ili masenom spektrometrijom za konačnu dijagnozu kada pacijent također ima monoklonsku gamopatiju u serumu i/ili urinu.

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnoza uključuje dijabetičku neuropatiju, kroničnu upalnu demijelinizirajuću polineuropatiju, te AL, AGel i AApoAI amiloidozu. Povećanje debljine stijenke lijeve klijetke treba diferencirati od hipertenzivne bolesti srca, koncentrične hipertrofije zbog stenoze aorte, hipertrofične kardiomiopatije ili drugih infiltrativnih kardiomiopatija, poput Fabryjeve bolesti.

Prenatalna dijagnoza

Prenatalna i preimplantacijska dijagnoza moguća je kada je patogena varijanta prethodno identificirana kod člana obitelji. Za TTR varijante povezane s fenotipom kasnog početka prenatalna dijagnoza je rijetko potrebna s obzirom na nove terapije koje modificiraju tijek bolesti.

Upravljanje i liječenje

Postoje dvije različite klase terapija koje modificiraju bolest za nasljednu transtiretinsku amiloidozu: stabilizatori TTR-a i lijekovi za utišavanje gena. Tafamidis je prvi u klasi stabilizatora transtiretina koji sprječava nepravilno slaganje i agregaciju stabiliziranjem izvorne strukture proteina. Odobren je za hATTR s FAP stadijem 1 polineuropatije u dozi od 20 mg/dnevno i za hATTR s kardiomiopatijom u dozi od 61 mg/dnevno. Lijekovi za utišavanje gena koje je EMA odobrila za hATTR s polineuropatijom (FAP stadiji 1 i 2) uključuju RNAi agense patisiran i vutrisiran te antisense oligonukleotid (ASO) inotersen.

Prognoza

Prognoza ovisi o stadiju bolesti u trenutku početka liječenja. Uznapredovali poremećaj srca povezan je s lošijom prognozom.

IZVOR: Orphanet

Dodatne informacije na linku: https://www.orpha.net/en/disease/detail/271861